A sziget északnyugati oldalán található Tagus-öböl védett horgonyzóhelyet biztosított kalózok, és bálnavadászok számára, Darwin 1835-ben látogatott el ide. 1893-ban Antonio Gil, egy ismert ecuadori érkezett a Galápagos-szigetekre, és miután meglátogatta a többi szigetet, itt telepedett le. Gyarmatosította Isabela déli részét, és megalapította Puerto Villamil városát a déli parton, majd később Santa Tomás városát a hegyvidéken. Villamil mészgyártó központként indult, ahol a part menti vizekben gyűjtött korallt égették. Santa Tomás egy kénbánya központja volt, valamint egy kávéültetvényt is üzemeltettek. A vállalkozások a vízhiány miatt csak kis mértékben voltak nyereségesek. Napjainkban Isabela lakosainak többsége halászatból, mezőgazdaságból és turizmusból él. A lakosság központja a déli parton, Puerto Villamilban található. A többi nagy szigettel ellentétben Isabelán a vegetációs zónák nem a szokásos mintázatot követik. Sok viszonylag új lávamező van, ezért a környező talajok nem rendelkeznek elegendő tápanyaggal ahhoz, hogy a többi szigeten megtalálható változatos életfeltételeket támogassák. Ráadásul a Wolf és a Cerro Azul vulkánok magaslatai a felhőtakaró fölé nyúlnak, ami a sziget tetején egy száraz zónát eredményez. 

A sziget gazdag állatvilága azonban semmihez sem hasonlítható. Több vadon élő teknősnek ad otthont, mint az összes többi sziget együttvéve, a sziget minden egyes vulkánján külön faj él. Isabela nyugati partjainál a tápanyagban gazdag Cromwell-áramlat ideális táplálkozóhelyet teremt a halak, bálnák, delfinek és madarak számára. Ezek a vizek már régóta ismertek, mint a Galápagos-szigetek legjobb bálnamegfigyelő helyei, a területen mintegy 16 bálnafajt azonosítottak.

Villamil a Galápagos-szigetek legszebb települése, hosszú, fehér homokos, pálmafákkal szegélyezett strandjaival és számos brakkvizes lagúnájával, amelyeket rózsaszín flamingók, gulipánok, bíbicek, fehérarcú récék látogatnak. Isabela lakóinak többsége Villamil kikötővárosában él. A közelmúltig a lakosság elsősorban halászattal és mezőgazdasággal foglalkozott, kevés volt a turizmus a szigeten. Az 1990-es években aztán komolyan megindult a turisztikai fejlesztés. Bár a szigeten napjainkban számos étterem és hotel kínálatából válogathatunk, megőrizte csendes, meghitt jellegét. 

A Sierra Negra vulkán a szigetcsoport egyik legimpozánsabb vulkánja. Krátere észak-déli irányban 10 kilométer átmérőjű, kelet-nyugati irányban pedig 9 kilométer, ezzel a világ második legnagyobbjának számít. A Sierra Negra meglátogatása Villamilból 45 perces autóútra van, amelyet több órás gyaloglás vagy - a bevállalósabbaknak - lovaglás követ. Az elsődleges és könnyebben megközelíthető látogatóhely a Volcán Chico a vulkán északkeleti sarkában. A Volcán Chico utoljára 1979 novemberében tört ki, így itt a látogatók viszonylag friss lávafolyásokon sétálhatnak. A helyről hihetetlen kilátás nyílik az Isabela és a Fernandina vulkánokra. A kaldera másik végén a hosszabb túrára vágyó látogatók megtekinthetik a fumarolák rendszerét, amelyet kénbányának neveznek. A fumarolákban évezredek óta kristályok formájában lerakódott kén található. 

Puerto Villamilból négy látogatóhely könnyen megközelíthető. Az 1994-ben elkészült Isabela teknős központ a déli Isabela populációiból származó teknősöknek ad otthont, melyeknek számát az elmúlt 10-20 évben a nagymértékű orvvadászat megtizedelte. A látogatók frissen kelt teknősökkel és idősebb tenyészállatokkal egyaránt találkozhatnak itt. 

A Könnyek Fala érdekes történelmi helyszín. A várostól 6 kilométeres - egyirányú - gyalogtúra. Az ösvény a városból való kilépés után nem sokkal elhalad a villamili temető mellett, ahol az első telepesek sírjai találhatók. Körülbelül a Fal felé vezető út felénél az ösvény elhalad egy fehér homokos tengerpart mellett, a környező lagúnákkal, ahol a Galápagos-szigeteken létező mind a négy mangrovefaj látható. Az ösvény a száraz zónán keresztül halad tovább, amíg el nem éri a Falat. Isabelán 1944 és 1959 között büntetőtelep működött. A Könnyek falát a foglyok építették, hogy lefoglalják őket. A fal 5-6 méter magas, 3 méter széles és körülbelül 100 méter hosszú. A kegyetlenség és a kínzások időszakáról tanúskodik. 

A Tintorerashoz, a parttól távol eső kis szigetek csoportjához a látogatóknak csónakázniuk kell. A teljesen nyugodt türkizkék vízzel rendelkező kis öböl élőhelyet biztosít oroszlánfókáknak, tengeri teknősöknek, tengeri leguánoknak, rájáknak és más fajoknak. Az öbölhöz egy sekély, kristálytiszta vízzel teli hasadék csatlakozik, amelyet a cápák látogatnak. 

Az Albemarle Point egy ritkán látogatott hely Isabela északi végén. A második világháború alatt az Egyesült Államok radarbázist épített az Albemarle Pointon., melynek romjaihoz ma is elsétálhatnak a látogatók. Érdekesség, hogy az Isabela északi végén található tengeri leguánok a szigetcsoport legnagyobbjai közé tartoznak.

Az Alcedo vulkán a Galápagos Nemzeti Park egyik legnépszerűbb látogatóhelye volt az Isabela projekt 1990-es évekbeli elindításáig. A látogatók több órás túrát tehettek a kráter peremére, hogy megnézzék a kalderát és megismerjék az itt élő óriásteknősöket, akik a legnagyobb számban éltek itt. Az elvadult kecskék és szamarak jelenléte és számuk növekedése feldúlta a tájat, elpusztította az erdőket és hatalmas eróziót okozott. A teknősök és Alcedo természeti világának nagy része veszélybe került. Többéves tervezés, előkészítés és képzés után 2004 áprilisában kezdődött meg az Isabela projekt terepmunkája, amelynek célja a nagytestű emlősök eltüntetése volt az északi Isabeláról. 2006-ra a munka befejeződött - a kecskék és szamarak már nem kószáltak a sziget északi részén. A növényzet gyorsan helyreállt, és mind a hüllő-, mind a madárfajok újra virágozni kezdtek. A tudósok abban bíznak, hogy egy napon a park újra megnyithatja ennek a csodálatos helynek a kapuit a látogatók előtt.